Gulio Zanobi de Medici został wybrany na papieża w 1523 roku, po sześćdziesięciu dniach konklawe, naznaczonego tajemnymi sojuszami, obietnicami, frakcyjnymi walkami i kompromisami. Po koronacji dopuścił się rzeczy wręcz niedopuszczalnej: w uroczystej procesji na Lateran złożył wizytę w pałacu rodu Colonnów, gdzie przyjął go kardynał Pompeo Colonna. Nowo wybrany biskup Rzymu wiele mu zawdzięczał, czemu też niebawem dał wyraz poprzez nominacje na papieskie urzędy członków tej rodziny. Z dokumentów dotyczących wyboru Klemensa VII wynika, że wszyscy kardynałowie otrzymali odpowiednie finansowe gratyfikacje (po 1000 dukatów), ale Colonnowie, będący języczkiem u wagi podczas tamtego konklawe, dostali znacznie więcej. To oni bowiem sprzeciwiali się początkowo jego wyborowi i przekonanie ich wymagało specjalnych argumentów. Kompromis, jaki znaleziono, miał kapitalne znaczenie – stanowił akt pojednania pomiędzy papieżem a od stuleci mu nieprzychylnym, procesarskim rodem. Uwieńczeniem tego pokojowego paktu był wielki bankiet, jaki urządzono w pałacu Colonnów (Palazzo Colonna) na cześć sojuszu między cesarzem a papieżem w 1524 roku. Nie przeszkodziło to jednak przedstawicielom tego rodu dwa lata później ponownie wystąpić przeciwko biskupowi Rzymu.

Papież Klemens VII nie był rozrzutny, prowadził cnotliwe życie, nie lubił, jak jego kuzyn papież Leon X, biesiad i zabaw. Był przy tym osobą głęboko religijną, ale i wrażliwą na sztukę i chętnie wspomagającą artystów. Jednocześnie wykazywał duże niezdecydowanie i chwiejność w decyzjach i postanowieniach związanych z polityką, w której musiał brać udział przez jedenaście lat sprawowania władzy w Rzymie. Wobec rozgrywki między trzema nad wyraz silnymi osobowościami ówczesnej areny politycznej – cesarzem Karolem V, francuskim królem Franciszkiem I i angielskim władcą Henrykiem VIII, papież był graczem pozbawionym pewności siebie. Kunktatorstwo i wciąż zmieniane sojusze doprowadziły w rezultacie do tragicznego w skutkach, barbarzyńskiego aktu sacco di Roma (1527) – najazdu na Rzym głodnej łupów armii cesarza Karola V. W jego trakcie splądrowano bazylikę św. Piotra na Watykanie (San Pietro in Vaticano) i inne kościoły, mordowano, gwałcono i grabiono mieszkańców Wiecznego Miasta. Zniszczenie go, uwięzienie papieża w zamku św. Anoła, a następnie wygnanie z miasta były dla Klemensa i dla papiestwa policzkiem, upokorzeniem, jakiego nie przeżyto do tej pory. Autorytet papieża jako głowy Kościoła upadł i to w momencie, gdy na Północy wykluwało się niebezpieczeństwo reformacji. Klemens nie umiał też odpowiednio zareagować na to zjawisko, co w konsekwencji doprowadziło do oderwania się od Kościoła Anglii, Skandynawii, części Szwajcarii, a przede wszystkim wielu landów niemieckich.

Jako mecenasowi sztuki zawdzięczamy Klemensowi ostatnie wielkie malarskie dzieło Michała Anioła (Michelangelo Buonarroti) – wykonany dla prestiżowej kaplicy Sykstyńskiej Sąd Ostateczny. Fresk zamówiony został już co prawda przez papieża Pawła III, ale był nieustannie krytykowany za swą nieprzyzwoitość i z niechęcią patrzono na papieskim dworze na kolejne fazy jego powstawania. Według doniesień kronikarzy Klemens, na przekór krytykom, uważał, że dla artysty „taka różnorodność i okazałość da olbrzymie pole do popisu, by w pełni pokazał swój talent”. I to musiało wystarczyć wszelkim przeciwnikom boskiego Michała Anioła, a nie było ich mało, nawet wśród artystów (Pietro Aretino). Klemens wspierał też zupełnie inną osobowość artystyczną – Benvenuto Celliniego – znakomitego złotnika i rzeźbiarza, ale marnego i grzesznego człowieka, a także Leonarda da Vinci, któremu oddał własne apartamenty. Zapoznał się też i zrozumiał rewolucyjną teorię Mikołaja Kopernika, implikującą nowy porządek świata. Nie dość, że tę heliocentryczną teorię papież zaakceptował, to jeszcze nie widział w niej podstaw do zachwiania fundamentem wiary. Protegował też i cenił Niccolò Machiavellego.

We wrześniu 1534 roku, po kilku miesiącach choroby, Klemens VII zmarł. Jego wystawione na widok publiczny zwłoki były wielokrotnie bezczeszczone (podobnie jak grobowiec) przez radujących się z powodu jego śmierci rzymian. Dlaczego? Zapewne nie mogli pogodzić się z tym, że dopuścił on do brutalnej rzezi w 1527 roku i przyczynił się do upadku autorytetu papieża. Inni krytykowali jego bezsilność wobec reformacji, jeszcze inni doprowadzenie do ruiny papieskiego skarbca. Zmieniono też widniejący na jego nagrobku w bazylice Santa Maria sopra Minerva napis: „Clemens [łaskawy] Pontifex Maximus” na „In Clemens [bezlitosny] Pontifex Minimus”.

Jedynym sukcesem na arenie międzynarodowej, jakim poszczycić się mógł papież, było zabezpieczenie pozycji swojemu rodowi poprzez ślub Katarzyny Medycejskiej z synem króla Francji Henrykiem Walezjuszem.

Dzieła powstałe w Rzymie pod auspicjami Klemensa VII:

• Villa Madama, podmiejska rezydencja powstała według planów Rafaela (Raffaello Sanzio) i Antonia da Sangallo (Młodszego)
• Pałac Apostolski, dokończenie Stanz watykańskich przez Rafaela
• Musei Vaticani, Pinacoteca Vaticana – obraz Przemienienie Pańskie Rafaela – ostatnie wielkie dzieło malarza, początkowo znajdujące się w kościele San Pietro in Montorio
• Ołtarz główny kaplicy Sykstyńskiej ze sceną Sądu Ostatecznego – Michał Anioł
• Wystrój dwóch komnat i łazienki w zamku św. Anioła – dekoracje według projektu Giulio Romano